En 1511, les Espagnols imposèrent aux habitants de Mostaganem un traité de capitulation. Pour prévenir cette occupation ; les Ottomans prennent la ville en 1516.
Après plusieurs années de résistance, les habitants firent appel à Khayr ad-Din Barberousse avec l’aide duquel ils infligèrent aux Espagnols une sérieuse défaite devant Mazagran(août 1558).
Mostaganem passa alors sous la domination des Ottomans, elle fut agrandie et fortifiée par Khayr ad-Din. Mostaganem devient alors une rivale d’Oran-espagnole, et voit son importance croître. Mostaganem et sa région ont abrité de nombreux Maures d'Espagne, qui ont construit de nombreux quartiers et villages et fondé de grandes exploitations agricoles, le commerce avec l'Espagne (et avant Al-Andalus) était aussi très actif.
L'arrivée de ces Andalous, chassés d'Espagne par la Reconquista, va donner un grand élan à l'agriculture et à l'artisanat.
En outre, plus de 500 Kouloughlis assuraient la défense de la ville. Presque tous les habitants de la ville étaient des artisans, soit tourneurs, soit tisserands. Les Grenadins s'adonnaient aux travaux de la soie, car ils avaient trouvé une grande quantité de muriers blanc et noir. Le port abritait également un petit commerce de cabotage.
En 1792, les Ottomans font transférer une partie de la population de la ville à Oran, devenue la nouvelle capitale de l'Ouest algérien après sa prise des Espagnols. Mostaganem est l'une des villes de l'époque précoloniale dont la population dépassait les 10 000 habitants.
La ville est tenue dès 1830 par une garnison d'une centaine de Turcs à la solde de la France, ayant à leur tête le caïd Ibrahim. Celui-ci est suspecté, à tort, par le général Desmichels, commandant la place d'Oran depuis avril 1833, de trahison ou de manque d'autorité.
Craignant aussi que la ville ne tombe entre les mains de l'émir Abd el Kader, Desmichels décide de l'occuper par lui-même, et le 28 juillet 1833 une petite expédition de 1400 soldats français y pénètre. Les habitants, laissés libres de partir avec leurs biens mobiliers, choisissent en majorité le départ. La garnison française s'installe dans chacun des forts de la ville, notamment le quartier de Matemore.
En 1834, les Français autorisent l'émir à déléguer un consul dans la ville. Par le traité de Tafna, l'émir laisse la ville aux Français. En 1848, la commune de Mostaganem est créée avec les annexes de Mazagran, Ouréah et Kharrouba. Le décret du 27 juillet 1848 érige Mostaganem en sous-préfecture. La ville s'agrandit à mesure que la colonisation peuple l’immédiat arrière pays et que le développement des communications la met en relation avec les régions de l’intérieur.
La ville va connaître de nombreux changements. Le percement de rues et de boulevards, sur le modèle des villes européennes, provoque ainsi la disparition de nombreux vestiges et monuments.
C'est du balcon de l'hôtel de ville de Mostaganem, en juin 1958, que le général de Gaulle prononce pour la seule et unique fois « Vive l'Algérie française ».
Période postcoloniale :
Sur une dizaine d’années après l’indépendance, l’urbanisation de la ville a été relativement lente. Seuls quelques projets structurants ont été réalisés tels que le siège de la wilaya, dotée d'une architecture arabo-mauresque.
Dans les années 1970, Mostaganem a bénéficié d'un programme de planification urbaine qui tracera les grandes orientations de son expansion urbaine,
Salamandre une station balnéaire au sud-ouest du centre-ville, est devenue un quartier de l’agglomération. Au sud, l'extension de l'urbanisation créa une jonction avec Mazagran.
Au nord-est vers Kharouba, de grands projets structurants verront le jour tels le nouveau pôle universitaire, des cités universitaires et le nouvel hôpital. La partie donnant sur la mer est dominée par l’habitat individuel et semi-collectif.
L'espace bâti de Mostaganem s'est accrue à un rythme annuel de 7,34 % entre 1977 et 2000, la superficie bâtie de la ville étant multipliée par 1,536.
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